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近段時(shí)間，三明明溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)捷報(bào)頻傳——福建博悅高技術(shù)壁壘藥物生產(chǎn)項(xiàng)目、博悅上市許可持有人及藥品經(jīng)營(yíng)平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目簽約儀式舉行；福建南方制藥獲得甲磺酸伊馬替尼片化學(xué)藥品注冊(cè)證書；福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司仿制的吸入用七氟烷制劑獲批上市；省重點(diǎn)項(xiàng)目福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園一期項(xiàng)目的工程樓、倉(cāng)庫(kù)等主體已封頂，主要建設(shè)原料藥及高端中間體生產(chǎn)基地，計(jì)劃于今年底建成……
明溪縣是《福建省加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的實(shí)施方案》明確的福建省原料藥及中間體重點(diǎn)布局區(qū)域以及省藥監(jiān)局與三明(明溪)共建的原料藥綠色生產(chǎn)基地。作為一個(gè)經(jīng)濟(jì)體量小、人口數(shù)量少、資源稟賦有限的山區(qū)小縣，明溪如今已引進(jìn)培育了17家生物醫(yī)藥企業(yè)，正著力打造“福建藥谷”，初步形成涵蓋醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑等領(lǐng)域的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群。2022年，該縣規(guī)上生物醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)值達(dá)62.2億元，稅收達(dá)2.36億元。
“一棵樹”孕育一家企業(yè)
三明生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的崛起，還得從紅豆杉的培育和紫杉醇的提取說起。
山清水秀的明溪，是全國(guó)唯一的“中國(guó)紅豆杉之鄉(xiāng)”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，明溪縣大約有原生紅豆杉50余萬株，其中百年古樹數(shù)千株，樹齡最高的達(dá)上千年。
日前，記者跟隨明溪紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所所長(zhǎng)余能健來到明溪縣國(guó)有林場(chǎng)內(nèi)的一處山谷中，只見這里的10畝地里種滿了紅豆杉�！斑@里的紅豆杉是去年剛種下的。”余能健一邊走一邊介紹。
紅豆杉又名紫杉，從中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，是一種天然的“抗癌明星”，最早用于治療乳腺癌，之后應(yīng)用范圍越來越廣。1992年，紫杉醇通過美國(guó)FDA認(rèn)證，被批準(zhǔn)上市。
但紫杉醇成藥之路并非一帆風(fēng)順。首先面臨的問題就是產(chǎn)出率非常低，加之紅豆杉生長(zhǎng)緩慢，導(dǎo)致藥品的天然來源供不應(yīng)求。
“紫杉醇最早是通過野外紅豆杉樹皮來提取的。樹皮一剝，樹就會(huì)死掉；一名病人完整療程的用藥，大概需要消耗300棵樹的樹皮。所以，當(dāng)時(shí)紫杉醇是天價(jià)藥物�！备＝戏街扑幑煞萦邢薰靖笨偨�(jīng)理駱劍萍說。
因其生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育困難且極為稀少，1994年，紅豆杉被我國(guó)定為一級(jí)珍稀瀕危保護(hù)植物，禁止采伐，是名副其實(shí)的“植物界的大熊貓”。
早在1992年，明溪縣就開始對(duì)紅豆杉展開育苗研究攻關(guān)。
1993年，余能健在明溪縣埋下第一粒紅豆杉種子，開始潛心研究紅豆杉人工育苗技術(shù)。功夫不負(fù)有心人，他順利克服了最難的發(fā)芽關(guān)，并相繼突破施肥、遮陰、病蟲害防治等綜合育苗技術(shù)難題。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方紅豆杉樹苗2.5萬株。目前，明溪縣已建成6.24萬畝的全國(guó)最大的紅豆杉種植基地。
作為南方紅豆杉分布較為豐富集中的地區(qū)，明溪縣在2000年引進(jìn)復(fù)旦大學(xué)紫杉醇提取技術(shù)；2001年，明溪縣南方生物有限公司(后更名為福建南方制藥股份有限公司)成立；2004年，明溪縣被國(guó)家林業(yè)局授予“中國(guó)紅豆杉之鄉(xiāng)”稱號(hào)；2007年，南方制藥獲得第一張GMP證書(即天然紫杉醇GMP證書)……
“以前，需要把紅豆杉連根拔起，從樹根和樹皮中提取紫杉醇，因此每5年才能采收一次。后來，我們憑借提取工藝的突破，以及優(yōu)選出更好的紅豆杉品種(南方一號(hào))，可以直接從紅豆杉樹葉中提取紫杉醇，不僅提取效率更高、不用損毀樹木，還實(shí)現(xiàn)每年都能采收�！瘪槃ζ几嬖V記者，通過這一創(chuàng)新，企業(yè)采收紅豆杉林的需求面積從4萬畝縮減至4000畝；紫杉醇也從曾經(jīng)的“天價(jià)”變“平價(jià)”，原料藥成本從每公斤300萬元下降至每公斤10萬元，制劑價(jià)格從每支8000元降低至每支200元。
憑借“拳頭產(chǎn)品”紫杉醇，南方制藥于2014年成為三明市第一家“新三板”上市企業(yè)，先后獲評(píng)國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)、國(guó)家專精特新“小巨人”企業(yè)、國(guó)家林業(yè)產(chǎn)業(yè)化龍頭企業(yè)等。
一支藥做大一方產(chǎn)業(yè)
5年前，電影《我不是藥神》火熱上映，也讓救命藥“格列衛(wèi)”——甲磺酸伊馬替尼一夕之間被大眾熟知。
甲磺酸伊馬替尼片劑，原研商品名為“格列衛(wèi)”，用于治療慢性髓細(xì)胞白血病和成人惡性胃腸道間質(zhì)瘤等疾病。今年6月7日，明溪縣傳出好消息——由福建南方制藥股份有限公司仿制的甲磺酸伊馬替尼片化學(xué)藥品獲批上市。
這是南方制藥獲得的首個(gè)口服片劑品種，也是該公司首個(gè)全過程自產(chǎn)的產(chǎn)品，同時(shí)也是三明市首個(gè)靶向抗腫瘤藥制劑品種。該仿制藥品的上市，能夠替代進(jìn)口的原研藥，且較大幅度地降低藥價(jià)，緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
據(jù)了解，甲磺酸伊馬替尼片由瑞士諾華公司開發(fā)，2001年批準(zhǔn)上市，2002年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)售價(jià)達(dá)到4萬元/盒(規(guī)格為0.1克×120片)�！澳壳�，相比同類型60片裝的原研藥每瓶8000元左右的市場(chǎng)價(jià)格，我們公司生產(chǎn)的甲磺酸伊馬替尼片價(jià)格預(yù)計(jì)可以控制在其十分之一以內(nèi)，且療效和質(zhì)量等方面可以做到高度一致�！瘪槃ζ颊f。
2013年立項(xiàng)研發(fā)，2018年提交注冊(cè)資料，2023年獲批上市，其間為了實(shí)現(xiàn)藥效與原研藥高度一致，且達(dá)到雜質(zhì)更小、成本更低、污染更少的目的，南方制藥開發(fā)了多條合成工藝路線并不斷優(yōu)化改進(jìn)。
南方制藥自行合成并研究多達(dá)70個(gè)以上雜質(zhì)，自行開發(fā)并驗(yàn)證多達(dá)50套以上的分析方法，同時(shí)根據(jù)ICH M7(對(duì)制藥過程中產(chǎn)生具有遺傳毒性的雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估和控制)的要求，將致突變雜質(zhì)的總限度控制在3ppm(ppm是用溶質(zhì)質(zhì)量占全部溶液質(zhì)量的百萬分比來表示的濃度，也稱百萬分比濃度)以下�！斑@個(gè)致突變雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致基因突變，它在原研藥中的含量為20ppm以下，為了降低潛在風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)過我們公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷試驗(yàn)，將這個(gè)致突變雜質(zhì)含量從原來的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm�！瘪槃ζ颊f。
在原料藥的合成過程中，南方制藥還發(fā)現(xiàn)，一種催化劑(氯化亞砜)價(jià)格比較便宜，但存在廢氣、廢液難處理等問題，且見水分解，只能使用一次。綜合環(huán)保等多個(gè)方面考慮，南方制藥經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，最終改用可回收的硫酸替代氯化亞砜�！傲蛩岵惶菀讚]發(fā)，反應(yīng)過程中也無明顯氣味，雖然單價(jià)比氯化亞砜高，但可以反復(fù)使用，綜合廢氣廢水等處理成本，整體成本反而更低了�！蹦戏街扑幖夹g(shù)副總監(jiān)翟海偉說。
正是通過這種十年磨一“藥”的不斷嘗試與摸索，讓南方制藥實(shí)現(xiàn)了新的突破，也通過從醫(yī)藥中間體到原料藥到制劑(片劑)的一體化發(fā)展，提高了企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，增強(qiáng)了企業(yè)發(fā)展后勁，進(jìn)一步延伸了明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈條。
“一體化發(fā)展對(duì)于南方制藥的橫向拓展意義重大。醫(yī)藥中間體生產(chǎn)出原料藥，原料藥生產(chǎn)出制劑(片劑)，增加產(chǎn)品的附加值，實(shí)現(xiàn)成百倍千倍的增長(zhǎng)，不僅可以擴(kuò)大企業(yè)規(guī)模，還可以為今后再引進(jìn)企業(yè)夯實(shí)基礎(chǔ)�！蹦戏街扑幙偨�(jīng)理李永告訴記者。
實(shí)現(xiàn)原料藥和制劑一體化發(fā)展的企業(yè)，還有位于明溪的福建海西聯(lián)合藥業(yè)有限公司。
2015年開展吸入用七氟烷研發(fā)，2021年完成七氟烷原料藥及其制劑研發(fā)和申報(bào)，2023年6月份七氟烷原料藥、制劑陸續(xù)獲批上市——而今，海西藥業(yè)已成為全國(guó)第五家吸入用七氟烷過評(píng)企業(yè)，填補(bǔ)了福建省吸入式麻醉劑空白。
據(jù)了解，吸入用七氟烷以揮發(fā)性氣體的形式從呼吸道進(jìn)入人體內(nèi)形成麻醉作用，適用于成年人和兒童全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。近年來，在吸入性麻醉藥細(xì)分市場(chǎng)上，七氟烷一直穩(wěn)居首位。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2022年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端吸入用七氟烷銷售額達(dá)21.6億元。
一產(chǎn)業(yè)撐起一片園區(qū)
經(jīng)過20多年的培育和發(fā)展，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已成為明溪三大特色主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)之一。截至目前，明溪縣17家生物醫(yī)藥企業(yè)中，已有國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)6家、國(guó)家專精特新“小巨人”企業(yè)2家，擁有生物醫(yī)藥方面專利150項(xiàng)。
企業(yè)的向好發(fā)展，離不開當(dāng)?shù)卣闹匾暫椭С�。近年來，明溪縣發(fā)布系列政策，通過“一企一策”“一事一議”等扶持措施，在用地、投資、人才、研發(fā)、住房等方面對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展予以扶持。
2022年1月，明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心掛牌成立。一年多以來，該中心通過籌辦省地共建三明(明溪)原料藥綠色生產(chǎn)基地聯(lián)席會(huì)議、協(xié)助企業(yè)藥品注冊(cè)申報(bào)、指導(dǎo)企業(yè)保護(hù)商業(yè)秘密、舉辦企業(yè)沙龍等，助力明溪縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展�！拔覀兎e極服務(wù)企業(yè)，幫助解決檢測(cè)、化驗(yàn)等難題。目前，生物醫(yī)藥中心為相關(guān)企業(yè)已聯(lián)系檢測(cè)設(shè)備供應(yīng)企業(yè)3家，可提供檢測(cè)儀器77個(gè)、檢測(cè)項(xiàng)目76項(xiàng)�！鄙镝t(yī)藥中心主任陳蔚輝說，中心還協(xié)助完成福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園項(xiàng)目相關(guān)工作，大力推動(dòng)福建博悅醫(yī)藥科技有限公司落地，積極助推項(xiàng)目建設(shè)。
這兩個(gè)項(xiàng)目的成功簽約與落地，得益于明溪“人才飛地”模式的創(chuàng)新，也是“滬明對(duì)口合作”的生動(dòng)寫照。2022年底，明溪縣在上海閔行區(qū)金領(lǐng)谷科技產(chǎn)業(yè)園打造明溪縣“上海人才飛地”，探索“人才和研發(fā)在上海，轉(zhuǎn)化和落地在明溪”的創(chuàng)新發(fā)展模式。借助“人才飛地”優(yōu)勢(shì)，南方制藥和上海博悅已開展10多個(gè)高端原料藥品種CMO(合同生產(chǎn)組織)業(yè)務(wù)合作，6個(gè)已經(jīng)落地。其中阿帕他胺原料藥的上市登記已于今年3月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理。
如今，明溪縣“上海人才飛地”已集聚在滬生物醫(yī)藥人才200余名，吸納滬明兩地企業(yè)32家，開展設(shè)備共享10余次。上海博悅高端原料藥和制劑項(xiàng)目在明溪落地轉(zhuǎn)化以及福建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園的開工建設(shè)，將進(jìn)一步為明溪培育新醫(yī)藥“芯片”，打造生物醫(yī)藥百億產(chǎn)業(yè)集群。
“目前，明溪縣正圍繞加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展，打造全省醫(yī)藥中間體、原料藥及制劑生產(chǎn)基地，加快形成產(chǎn)業(yè)聚集并高速發(fā)展�！备＝ㄞr(nóng)林大學(xué)經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師王文爛建議，明溪要進(jìn)一步加快創(chuàng)新研發(fā)的步伐，以“高精尖缺”為導(dǎo)向，聚焦藥物研發(fā)關(guān)鍵核心技術(shù)以及裝備研發(fā)、大數(shù)據(jù)、人工智能等領(lǐng)域進(jìn)行科研攻關(guān)；同時(shí)，加快醫(yī)藥企業(yè)和人才集聚，全力打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新高地。
記者手記
生根 開枝 散葉
地處閩西北的三明明溪，享有“綠海云都”“鳥類天堂”等美譽(yù)，也是全國(guó)唯一的“中國(guó)紅豆杉之鄉(xiāng)”，如今正為打造“福建藥谷”而奮斗。明溪生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大的密碼是什么？
生根，當(dāng)然是種好“一棵樹”——南方紅豆杉。明溪縣利用特有的環(huán)境優(yōu)勢(shì)，成功繁育南方紅豆杉苗木以及建設(shè)人工南方紅豆杉基地，把南方紅豆杉的培育與利用產(chǎn)業(yè)化、規(guī)�；�。得天獨(dú)厚的紅豆杉資源，吸引南方制藥來此安家落戶，并憑借紫杉醇提取的“獨(dú)門秘技”起步發(fā)展，逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥的研發(fā)；同時(shí)，向國(guó)內(nèi)外企業(yè)提供原料藥和醫(yī)藥中間體，實(shí)現(xiàn)“醫(yī)藥中間體+原料藥+制劑”的全產(chǎn)業(yè)鏈貫通。
開枝，是以南方制藥的做大做強(qiáng)為中心和基點(diǎn)，延伸壯大產(chǎn)業(yè)鏈。獨(dú)木成林、聚沙成塔，憑借南方制藥的影響力，明溪吸引一批生物醫(yī)藥上下游企業(yè)落地，打造成為全國(guó)最大的紫杉烷類化合物生產(chǎn)基地。在此基礎(chǔ)上，明溪縣成立生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心，組建生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工作專班，落實(shí)全生命周期管理服務(wù)，不斷提升為企服務(wù)質(zhì)量，擴(kuò)大為企服務(wù)內(nèi)容，創(chuàng)造貼心、暖心、舒心的投資環(huán)境，讓企業(yè)進(jìn)得來、留得住、發(fā)展好。去年，明溪縣營(yíng)商環(huán)境市場(chǎng)滿意度居三明市首位。
散葉，是憑借自身的核心競(jìng)爭(zhēng)力和話語(yǔ)權(quán)，不斷拓展外部合作，吸引優(yōu)勢(shì)資源集聚。明溪縣以滬明對(duì)口合作為契機(jī)，打造人才引進(jìn)新模式，把高端人才的研究成果通過“人才飛地”在明溪落地，助力本地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步高質(zhì)量發(fā)展。
生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展周期長(zhǎng)、回報(bào)慢、風(fēng)險(xiǎn)高，但是只要“耐得住寂寞”，掌握了關(guān)鍵的核心自主技術(shù)，研發(fā)拳頭產(chǎn)品，就有了做大做強(qiáng)一方產(chǎn)業(yè)的底氣。明溪從“一棵樹”起步打造“福建藥谷”的歷程，正是這一產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律的精彩寫照。(記者 陳艷艷 練為泉)